Ci Manuk pada bagian hilir cukup lebar sehingga dapat dilayari oleh kapal relatif besar. Pada abad ke-16, muara Ci Manuk adalah pelabuhan yang ramai dan menjadi salah satu pelabuhan milik Kerajaan Sunda, sebagaimana dilaporkan oleh Tome Pires sebagai “Chemano”.
Ci Manuk saat ini dimanfaatkan untuk mengairi lahan pertanian di Kabupaten Majalengka, Kabupaten Indramayu dan Kabupaten Cirebon, yang merupakan salah satu daerah penghasil padi utama. Untuk mengendalikan derasnya aliran sungai ini, kini telah dibangun Waduk Jatigede di Kecamatan Jatigede, Kabupaten Sumedang.